Libro Electrónico de Medicina Intensiva. ISSN 1578-7710. Para los profesionales del enfermo crítico.

sábado, 7 de mayo de 2011

21.06. Síndrome de Reye

Libro Electrónico de Medicina Intensiva
Sección 21. Neurointensivismo
Capítulo 6. Síndrome de Reye. 1ª Ed, 2008.

Autores:

Ana Raigal Caño, Ignacio López de Toro Martín-Consuegra.
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

A. RESUMEN

El síndrome de Reye (SR) es una lesión de la mitocondria de etiología desconocida que se manifiesta como una encefalopatía aguda asociada a una disfunción hepática y una infiltración grasa de los órganos. Se ha relacionado con infecciones víricas e ingesta de salicilatos. Es típico de la infancia. El diagnóstico precoz y el manejo en Unidades de Cuidados Intensivos es esencial para disminuir la morbimortalidad. 

B. DEFINICIÓN

Hay casos esporádicos descritos en la literatura de la asociación entre encefalopatía y degeneración hepática grasa desde los años veinte, pero no es hasta 1963 cuando Reye, Morgan y Baral [1] la definen como una entidad específica: Síndrome de Reye. Aunque la etiología es desconocida, se ha relacionado con infecciones víricas (IVRS, virus influenza y varicela, o gastroenteritis) y con la ingesta de salicilatos. Es una enfermedad típicamente pediátrica, que ocurre fundamentalmente entre los 5 y 15 años sin diferencias entre sexos. Sin embargo, también puede ocurrir en adultos (aunque sólo hay 27 casos descritos).

El SR es una enfermedad potencialmente letal, por lo que debemos incluirla en el diagnóstico diferencial inicial de todo paciente con una encefalopatía grave de origen desconocido que se asocie a una disfunción hepática.

A la definición inicial se han realizado numerosas modificacones [2],  como la establecida por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos en 1990, que establece el diagnóstico si se cumplen los siguientes criterios:
  1. Encefalopatía no inflamatoria aguda (documentada clínicamente por una alteración del nivel de conciencia y, si es posible, un recuento leucocitario del LCR menor o igual a 8 por mm3 o un estudio histológico demostrando edema cerebral sin inflamación perivascular ni meníngea).
  2. Disfunción hepática con biopsia hepática que muestre infiltración grasa o aumento mayor de tres veces el límite superior de los valores de normalidad plasmática de GOT, GPT y/o amonio.
  3. No existe otra explicación para estos hallazgos.

Como vemos, los criterios clínicos no son por sí solos determinantes; además no existen pruebas específicas, por lo que el diagnóstico debe realizarse por exclusión [3].

El descubrimiento en las últimas décadas de déficit metabólicos congénitos cuyas manifestaciones clínicas son similares al SR (como son: defectos de la oxidación de ácidos grasos, amino y organoacidopatías, defectos del ciclo de la urea y algunas alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, especialmente defectos de la cadena media de la acetil-CoA deshidrogenasa) [4], así como el descenso en el uso de salicilatos durante la infancia desde 1980, han hecho que el diagnóstico y la incidencia de esta enfermedad sean bajos actualmente (menos de 0,03-1 casos por 100.000 personas menores de 18 años en EE.UU) [5].

C. FISIOPATOLOGÍA

La patogénesis no está clara, pero parece existir una disfunción mitocondrial que inhibe la fosforilación oxidativa y la betaoxidación de ácidos grasos por una infección vírica en huéspedes sensibilizados. El paciente ha sido expuesto a exotoxinas mitocondriales, que en más del 80% de los casos son los salicilatos [6]. Algunos autores [7] han formulado la hipótesis de que los salicilatos estimulan la expresión de la NO-sintetasa inducible estudiando niños enfermos de malaria en África (la malaria causa síntomas similares al SR y con frecuencia se trata con aspirina). También se ha relacionado, aunque los estudios no han resultado concluyentes [8], con: insecticidas, aflatoxinas, disolventes, pinturas, setas hepatotóxicas, aceite margosa, antieméticos, paracetamol, valproico, zidovudina, tetraciclinas, didanosina.

Los cambios histológicos [9] incluyen la vacuolización grasa del citoplasma de los hepatocitos, edema y pérdida de neuronas cerebrales y degeneración grasa de túbulos renales. Todas estas células presentan mitocondrias polimorfas, inflamadas y en menor número, así como disminución de glucógeno y mínima inflamación tisular. La disfunción hepatocelular provoca hiperamoniemia, lo que produce edema cerebral e incremento de la presión intracraneal.

D. DIAGNÓSTICO

Historia Clínica: es una enfermedad bifásica, en la que existe un pródromo viral (infección de vías respiratorias superiores, varicela o gastroenteritis, más frecuente en niños más pequeños) seguido varios días o semanas (media 3 días) después de una encefalopatía brusca y vómitos incoercibles. Se han implicado distintas familias de virus: Influenza B (más común), influenza A, y el virus varicela-zoster son los más frecuentes; parainfluenza, adenovirus, coxsacky A y B, echovirus, virus Epstein-Barr, rubéola, sarampión, citomegalovirus, virus herpes simple, parainfluenza y virus de la poliomielitis. El síndrome de Reye puede aparecer tras la vacunación con vacunas de virus activos.

Los síntomas neurológicos suelen aparecer 24-48 horas después de los primeros vómitos; el aletargamiento suele ser el primer síntoma neurológico y progresivamente aparecer irritabilidad, delirio, convulsiones o coma. El grado de deterioro neurológico varía de unos pacientes a otros y viene determinado por la intensidad del edema cerebral y la existencia de hipertensión intracraneal asociada o no a disminución de la presión de perfusión cerebral. Los grados de encefalopatía fueron descritos por Lovejoy [10], aunque posteriormente sufrieron modificaciones (Tabla 1).

Tabla 1. Estadios de Encefalopatía en Síndrome de Reye

 

I
II
III
IV
V
Nivel de conciencia
Letargia; obedece órdenes
Agitación/estupor; palabras inapropiadas.
Coma
Coma
Coma
Postura
Normal
Normal
Decorticación
Decerebración
Flacidez
Respuesta al dolor
Localiza
Localiza/flexiona
Decorticación
Decerebración
Ausente
Reactividad pupilar
Normal
Lenta
Lenta
Lenta
Ausente
Reflejos oculocefálicos
Normal
Desviación conjugada
Deviación conjugada
Indiferente o ausente
Ausentes


Se asocia a hepatomegalia en el 50% de los casos. No suele presentar ictericia o es mínima.

Hay que sospechar una enfermedad congénita metabólica [4] si existe recurrencia de los síntomas o factores precipitantes, incluido un ayuno prolongado, cambio de dieta o algún tipo de estrés metabólico asociado, y si otro familiar presenta clínica compatible.

Estudios de Laboratorio:
  • Función hepática: el amonio se eleva hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad plasmática 24-48 horas después del inicio de la clínica neurológica. Se normaliza en estadios IV-V. Las transaminasas, GOT y GPT, se incrementan hasta 3 veces, normalizándose también en los estadios avanzados de encefalopatía. La bilirrubina es >2 mg/dL (generalmente <3 mg/dL, si es mayor de 3 o la BD es mayor del 15% hay que considerar otros diagnósticos) en 10-15% de los pacientes. El tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada están aumentado >1,5 veces en más del 50% de los casos. Puede existir un descenso de factores de la coagulación II, VII, IX y X así como del fibrinógeno.
  • Lipasa y amilasa están elevadas, así como el BUN y la creatinina.
  • Es frecuente la hipoglucemia, sobre todo en menores de 1 año.
  • Anion gap normal.
Estudio de imagen: TAC craneal puede mostrar edema cerebral difuso, pero generalmente es normal.

Otros: el EEG suele revelar un enlentecimiento difuso o mostrar ondas aplanadas en estadios avanzados. Se puede realizar una biopsia percutánea hepática para excluir enfermedades congénitas metabólicas o intoxicaciones hepáticas, pero la histología no es específica. Se debe realizar una punción lumbar para descartar causas inflamatorias (pleocitosis en LCR). Asimismo se debe solicitar un estudio enzimático-aminoacídico completo a un centro especializado para descartar patología congénita metabólica [4].

E. TRATAMIENTO

No existe tratamiento específico, por lo que se recomienda un tratamiento de soporte optimizado para cada paciente y estadio clínico. La sospecha precoz, el tratamiento agresivo de las alteraciones iónicas e hipoglucemia [11], así como la reducción de la hiperamoniemia es fundamental para disminuir la morbimortalidad, incluso la completa recuperación de las funciones neurológicas [12].

El objetivo es prevenir y controlar el edema cerebral, monitorizando la PIC (si el grado de encefalopatía es mayor o igual a III) y actuar según las guías clínicas existentes para el manejo de la HTIC.

F. PRONÓSTICO

La mortalidad se ha reducido de un 50% a menos de un 20% como resultado de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo. La hipertensión intracraneal secundaria al edema cerebral difuso es la causa principal de la muerte, pero puede producirse fracaso multiorgánico, disfunción ventricular y shock cardiogénico, fallo respiratorio, fallo renal, hemorragia digestiva y pancreatitis aguda, estado epiléptico refractario y sepsis.

Se asocian a peor pronóstico [9, 13]: la enfermedad en menores de 2 años, niveles de amoniemia (no existe acuerdo sobre el punto de corte para determinar el riesgo, pero en general se habla de más de 45 mg/dL y es el mejor predictor de mortalidad), encefalopatía grado IV-V o rápida progresión de I a III, asociación de elevación de transaminasas hepáticas con aumento de enzimas musculares.

G. CONCLUSIONES
  • El SR es ahora una enfermedad rara, pero potencialmente mortal, por lo que debemos conocerla para poder diagnosticarla precozmente, ante la existencia de encefalopatía aguda grave asociada a hepatopatía de causa desconocida.
  • No existe tratamiento específico.
  • Priotario: tratar agresivamente el edema cerebral (primera causa de muerte).
  • Considerar una enfermedad metabólica en las siguientes situaciones:
      1. Si no existe pródromos viral.
      2. Si no hay antecedentes de exposición a salicilatos u otras toxinas relacionadas con SR.
      3. Pacientes menores de 3 años, especialmente menores de 1 año.
      4. Historia de antecedentes personales o familiares de clínica similar al SD.
      5. Alteraciones del crecimiento preexistentes.
      6. Alteraciones neurológicas preexistentes.
      7. Disfunción hepática y/o elevación de amonio, sobre todo si >1200 mcg/dL y/o si la elevación es superior a una semana.

      H. BIBLIOGRAFÍA
      1. Reye RD, Morgan G, Baral J. Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera: a disease entity in childhood. Lancet 1963; 91: 749-752.
      2. Rowe PC, Valle D, Brusilow SW. Inborn errors of metabolism in children referred with Reye's syndrome. A changing pattern. JAMA 1988; 260(21): 3167-3170.
      3. Glasgow JF, Middleton B. Reye syndrome--insights on causation and prognosis. Arch Dis Child 2001; 85(5): 351-353.
      4. Greene CL, Blitzer MG, Shapira E. Inborn errors of metabolism and Reye syndrome: differential diagnosis. J Pediatr; 113(1 Pt 1): 156-159.
      5. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shariari A, Schonberger LB. Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997. N Engl J Med 1999; 340(18): 1377-1382.
      6. McGovern MC, Glasgow JF, Stewart MC. Reye's syndrome and aspirin: lest we forget. BMJ 2001; 322(7302): 1591-1592.
      7. Clark I, Whitten R, Molyneux M, Taylor T. Salicylates, nitric oxide, malaria, and Reye's syndrome. Lancet 2001; 357(9256): 625-627.
      8. Casteels-Van Daele M, Van Geet C, Wouters C, Eggermont E. Reye syndrome revisited: a descriptive term covering a group of heterogeneous disorders. Eur J Pediatr 2000; 159: 641-648.
      9. Crocker J, Bagnell PC. Reye’s syndrome: a clinical review. CMAJ 1981; 124: 375-425.
      10. Lovejoy FH Jr, Smith AL, Bresnan MJ. Clinical staging in Reye syndrome. Am J Dis Child 1974; 128(1): 36-41.
      11. Tomasi LG: Treatment of Reye syndrome--importance of clinical staging. Ann Neurol 1980; 8(2): 201-202.
      12. Trauner DA: Treatment of Reye syndrome. Ann Neurol 1980; 7(1): 2-4.
      13. Brunner RL, O'Grady DJ, Partin JC. Neuropsychologic consequences of Reye syndrome. J Pediatr 1979; 95(5 Pt 1): 706-711.

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