Libro Electrónico de Medicina Intensiva. ISSN 1578-7710. Para los profesionales del enfermo crítico.

jueves, 5 de mayo de 2011

21.05. Miastenia gravis

Libro Electrónico de Medicina Intensiva
Sección 21. Neurointensivismo
Capítulo 5. Miastenia gravis. 1ª Ed, 2008.

Autores:

Ramón Ortíz Díaz-Miguel, Pilar Sánchez Rodríguez
Servicio de Medicina Intensiva Hospital Virgen de la Salud de Toledo

A. GENERALIDADES

La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular que caracterizado por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos. La causa fundamental de esta entidad patológica radica en la disminución de receptores de acetilcolina, en las uniones musculares debido a un proceso inmunitario mediado por anticuerpos.

Su prevalencia es aproximadamente de una por cada siete mil quinientas personas, y se observan picos de incidencia en mujeres en el tercer y cuarto decenio de vida, y en varones en séptimo y sexto decenios, con una proporción entre mujeres y varones de 3/2.

Su importancia en las unidades de cuidados intensivos es por la potencial causa de insuficiencia respiratoria como consecuencia del agotamiento de los músculos intercostales y del diafragma.

B. ETIOPATOGENIA

En la unión neuromuscular, la acetilcolina se sintetiza en las terminaciones motoras y se almacena en vesículas. Cuando un potencial de acción recorre un nervio motor y alcanza la terminación nerviosa, se libera acetilcolina y se combina con los receptores de la acetilcolina (RAC) presentes en los pliegues postsináptcos. En este momento se abre el canal del receptor, permitiendo la entrada rápida de cationes principalmente sodio, que a su vez hace que se despolarice la placa terminal de la fibra muscular, formándose un potencial de acción desencadenando la contracción. Este proceso finaliza por la hidrólisis de la acetilcolina por acción de la acetilcolinesterasa, presente en los pliegues sinápticos.

En la miastenia gravis el defecto fundamental es un descenso del número de RAC disponibles en la membrana muscular postsináptica (Figura 1 y 2) debido a una respuesta autoinmunitaria mediada por anticuerpos mediante 3 mecanismos:
  1. Degradación de los RAC por formación de enlaces cruzados y endocitosis.
  2. Bloqueo del centro activo por fijación en donde debería interaccionar la acetilcolina.
  3. Lesión de la membrana postsináptica, en colaboración del complemento.

Los anticuerpos patógenos son IgG dependientes de linfocitos T, siendo eficaces las estrategias inmunoterápicas dirigidas contra dichas células T. Parece ser que en este proceso patológico juega un papel fundamental el timo, siendo esta glándula anormal en 75% de los pacientes (65% hiperplasia tímica y 10% timomas) [1].

La cantidad de acetilcolina liberada por cada impulso disminuye tras la actividad repetida. Este fenómeno, el cual está presente en personas sin enfermedad, añadido a la disminución de la eficacia de la trasmisión neuromuscular en pacientes miasténicos, produce la activación de un número cada vez menor de fibras musculares sobre todo tras impulsos sucesivos, produciendo la llamada debilidad o fatiga miasténica [2].

C. CLÍNICA

El grado de afectación clínica varía de unos pacientes a otros. La clasificación de Hoz Herman establece que existe cierta relación entre la clínica, la respuesta al tratamiento y el pronóstico [3].

Tabla 1. Clasificación de la miastenia gravis
  • I. Miastenia ocular (15% de los casos)
  • IIA. Miastenia generalizada leve: progresión lenta; sin crisis; responde al tratamiento (30% de los casos)
  • IIB. Miastenia generalizada moderada-grave: existen síntomas bulbares pero sin crisis; respuesta parcial al tratamiento (25% de los casos)
  • III: Miastenia aguda fulminante: síntomas generalizados graves, crisis respiratorias y elevada mortalidad; no responde al tratamiento (15% de los casos)
  • IV. Miastenia grave tardía: los mismos síntomas que en III, pero de aparición progresiva en menos de dos años, en pacientes previamente clasificados en los grupos I y II (10% de los casos)

En general la miastenia gravis afecta sobretodo a los músculos inervados por los núcleos motores del tronco del encéfalo:
  • Musculatura ocular extrínseca (no afecta pupila): los síntomas más comunes con diplopia y ptosis palpebral uni o bilateral.
  • Musculatura facial: dificultad para la oclusión palpebral e hipomimia.
  • Musculatura deglutoria y lingual: Disfagia, claudicación mandibular y cambio de voz.
  • Músculos cervicales: mayor afectación de los flexores.

En extremidades la debilidad es más frecuente en miembros superiores y región proximal.

Los pacientes se quejan de debilidad que empeora tras la actividad repetida, fenómeno que se denomina fatigabilidad y además aumenta a lo largo del día, por lo que están mejor por la mañana que por la noche.

La crisis miasténica es una presentación aguda de la miastenia gravis, que afecta a todos los músculos incluidos el diafragma y los intercostales, lo que puede provocar un cuadro de hipoventilación grave con insuficiencia respiratoria que precisa tratamiento urgente y soporte ventilatorio mecánico. Esta forma de presentación de la enfermad puede ocurrir en pacientes ya diagnosticados precisamente, pero también puede ser una forma de presentación fulminante de la enfermedad. Dicha crisis miasténica suele ser precipitada de forma aguda por una infección sistémica, alteración electrolítica, tras la anestesia o por el uso de determinados fármacos [4, 5] (tabla 2).

Tabla 2. Causas de exacerbación de miastenia gravis
  • Infección sistémica.
  • Desequilibrio electrolítico (Na, K, Ca, P, Mg)
  • Tirotoxicosis o hipotiroidismo.
  • Fármacos (ver tabla 3)

Tabla 3. Fármacos que agravan la miastenia gravis
  • Antibióticos (aminoglucósidos, clindamicina, colistina, tetraciclinas, cotrimoxazol)
  • Bloqueantes neuromusculares y relajantes musculares
  • Antiarrítmicos (lidocaína, quinidina, procainamida, betabloqueantes, calcioantagonistas)
  • Antireumáticos (cloroquina, D-penicilamina)
  • Antipsicóticos (litio, fenotiacinas) y antidepresivos
  • Otros (opiáceos, anovulatorios, antihistamínicos)

D. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de miastenia gravis debería considerarse en todo paciente con debilidad inexplicable particularmente de la musculatura ocular y/o bulbar, y fatiga muscular de manera progresiva con patrón fluctuante en el tiempo. Los reflejos pupilares, el sensorio, los reflejos osteotendinosos y la sensibilidad son normales, al contrario que en otros síntomas paralíticos agudos y subagudos. El diagnóstico debería considerarse en pacientes con debilidad inexplicable de los músculos respiratorios o fracaso en la desconexión de la ventilación mecánica [6]. El diagnóstico se confirma mediante 4 procedimientos:

1. Detección de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina

Aproximadamente el 85% de los pacientes tienen anticuerpos contra receptores de la acetilcolina, aunque el título de anticuerpos no se relaciona con la gravedad de la enfermedad. La presencia de anticuerpos confirma la existencia de miastenia, pero su ausencia no lo descarta, especialmente cuando sólo están presentes las manifestaciones oculares. En un subgrupo de pacientes con MG seronegativa se han detectado recientemente anticuerpos contra una proteina llamada proteinkinasa específica muscular (anticuerpos anti-Musk).

2. Prueba del edrofonio (tensilon)

Los fármacos que inhiben la enzima acetilcolinesterasa permiten que la acetilcolina entre en contacto de manera repetida con un numero limitado de RAC, induciendo un incremento de la fuerza en los músculos miasténicos. Como prueba diagnóstica se utiliza el edrofonio, debido a que su acción se inicia rápidamente (30 segundos) y dura unos 5 min. El médico debe centrarse en uno o más grupos musculares que presenten debilidad inequívoca.

Se administra una dosis inicial de 2 mg. de edrofonio por vía intravenosa. Si se produce una mejoría definitiva se considera positiva y se da por finalizado. En caso de no producirse se administran 8 mg. intravenosos adicionales. Esta dosis se debe dividir en 2 debido a que en algún paciente por razones idiosincráticas se producen efectos adversos como fasciculaciones, bradicardia o síncope.

3. Estudios electrofisiológicos

Estimulación repetitiva: en la miastenia se observa una disminución en la amplitud del potencial de acción del músculo (mayor de 15%) tras el ejercicio o la estimulación nerviosa repetida (2-3 por segundo), siendo más evidente este hallazgo en los músculos faciales y proximales.

Electromiografía de fibra aislada: es la prueba más sensible (>95%). Permite cuantificar la transmisión neuromuscular en placas motoras individuales. Suelen utilizarse músculos faciales o el extensor común de los dedos. Puede dar falsos positivos en neuropatías periféricas, poliomielitis y enfermedades de la motoneurona.

4. Pruebas de imagen

Todos los pacientes con miastenia gravis deberían tener estudio torácico buscando hiperplasia tímica o timomas.

Existe otra prueba llamada "test del hielo" que solo puede ser utilizada cuando hay ptosis. Se aplica hielo sobre el ojo afectado, mejorando la ptosis en el 80% de los casos si el paciente presenta miastenia gravis y no mejora si es debido a otras causas. No precisa monitorización cardiaca.

E. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

E1. Con síntomas generalizados

E1.1. Síndrome de Eaton-Lambert. Trastorno presináptico de la unión neuromuscular, se detectan anticuerpos anticanales de calcio en el 85% de los pacientes. Clínica: debilidad muscular, fatigabilidad, sequedad de boca e impotencia. En la mayoría de los casos se asocia a cáncer especialmente de pulmón tipo "oat-cell". Los síntomas neurológicos frecuentemente mejoran tras la extirpación de tumor.

Tabla 4. Diagnóstico diferencial con el síndrome de Eaton-Lambert [2]


 

Características

               

 

Síndrome de Eaton-Lambert

 

Miastenia gravis

Localización del defecto
Presináptico
Postsináptico
Componente afectado de la unión neuromuscular
Canales de calcio

AChR
Presentación inicial
Debilidad en músculos de miembros
Debilidad ocular
Progresión
De miembros a cara
Craneocaudal
Efecto del ejercicio
Mejora la debilidad
Empeora la debilidad
Tumor comúnmente asociado
Carcinoma pulmonar de células pequeñas
Tumores tímicos
Reflejos profundos
Deprimidos o ausentes
Intactos o exaltados
Alteraciones autonómicas
Presentes
Ausentes
Anticuerpos séricos
Anticuerpos anticanales de calcio en membrana presináptica
Anticuerpos AChR
Estimulación nerviosa repetitiva
Incremento de la respuesta
Disminución de la respuesta
 

E1.2. Síndromes miasténicos congénitos. Grupo heterogéneo de trastornos que se asocian a mutaciones genéticas, la mayoría autosómicas recesivas. Existen formas presinápticas, sinápticas y postsinápticas. La presentación típica es antes de los 2 años y la clínica es similar a la miastenia gravis. Para su diagnóstico se precisan estudios electrofisiológicos e inmunohistoquímicos muy sofisticados.

E1.3. Botulismo. Oftalmoparesia, debilidad generalizada y parálisis respiratoria. Las pupilas están dilatadas y son "perezosas". La estimulación repetitiva demuestra un incremento de la respuesta.

E1.4. Miastenia inducida por penicilamina. Puede desencadenar una verdadera miastenia gravis autoinmune. Se recupera a las pocas semanas después de haber suspendido el fármaco.

E1.5. Neurotoxicidad por venenos de serpientes, escorpiones, arañas.

E1.6. Polirradiculoneuropatías inflamatorias desmielinizantes: Guillain-Barré, Miller-Fisher.

E2. Con síntomas en musculatura ocular

E2.1. Miopatías mitocondriales: oftalmoplejia externa progresiva. La lentitud y simetría suelen evitar la diplopia. Puede existir afectación multisistémica como retinitis pigmentaria, bloqueo cardiaco...

E2.2. Hipertiroidismo. Puede producir diplopia, exoftalmos y retracción palpebral. La ptosis es rara. El diagnóstico lo dará la función tiroidea y TAC orbitario.

E2.3. Lesión intracraneal que cause oftalmoplejia. La RMN permitirá el diagnóstico. Si se asocia a disfasia habrá que descartar la distrofia muscular oculofaríngea.

F. TRATAMIENTO

El fallo respiratorio es la causa que, casi de forma constante, justifica el ingreso en la UCI de estos pacientes, siendo necesaria la respiración mecánica. Se debería realizar una determinación seriada de la capacidad vital forzada (CVF), la presión máxima inspiratoria (PMI) y la presión máxima espiratoria (PME), siendo éstos mejores índices que los gasométricos u oximétricos.

Una CVF < 20ml/Kg., PMI no menos negativa de -25 cm H2O y una PME < de 40 cm H2O indican la necesidad de intubación [7].

Una vez asegurada la función respiratoria el tratamiento utilizado en la crisis miasténica es:

F1. Plasmaféresis

En este procedimiento el plasma que contiene anticuerpos patógenos es separado mecánicamente de las células sanguíneas, las cuales son devueltas al paciente. La mayoría de los pacientes responden a las 48 horas, pero la duración de la mejoría es escasa, por lo que la terapia se suele plantear de manera intermitente. Por lo general se realizan unas 5 sesiones donde en cada una se intercambian unos 3-4 litros de plasma durante un periodo de 2 semanas, a intervalos de 24 a 48 horas. Puede que durante la plasmaféresis aumente la sensibilidad a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, por lo que se debe reducir la dosis de éstos.

F2. Inmunoglobulinas

Producen una rápida pero transitoria mejoría en la fuerza muscular, siendo un tratamiento útil en la crisis miasténica y en el periodo perioperatorio. Las indicaciones son las mismas que para la plasmaféresis, teniendo como ventaja el no requerir un equipo especial ni una vía venosa de gran calibre para su administración. La dosis habitual es de 400 mg/Kg/día, durante 5 días consecutivos. Aproximadamente el 70% de las pacientes experimentan mejoría, que comienza 4 ó 5 días después del tratamiento, y persiste durante semanas o meses. Como efectos adversos pueden aparecer cefalea, sobrecarga hídrica y en casos aislados meningitis aséptica o supresión renal.

Cuando la clínica es muy grave y en preparación para cirugía se suele comenzar la terapia con plasmaféresis (nivel B) [8], y si no responde se recurre a la inmunoglobulina, mientras que si es moderada directamente empezaremos con la inmunoglobulina, aunque no existen pruebas procedentes de ensayos controlados aleatorios ni de otros ensayos para determinar si la inmunoglobulina intravenosa mejora el resultado o reduce el uso de esteroides en la miastenia gravis moderada-grave o si la plasmaféresis mejora a largo plazo la evolución y el pronóstico de la miastenia gravis [9, 10]. El principio teórico de estos tratamientos es bloquear (Ig) o lavar (plasmaferesis) los anticuerpos contra los RAC circulantes [11], y son igualmente efectivas para el tratamiento de las exacerbaciones de la miastenia gravis (Nivel A) [8].

F3. Esteroides

Consiguen una mejoría en el 80% de los casos, si bien pueden causar un empeoramiento inicial de los síntomas. Por ello habrá que administrarlos en una sola dosis en vez de en fracciones durante todo el día. La dosis inicial de prednisona debe ser relativamente baja, de 15 a 25 mg. al día, para evitar la debilidad precoz que se produce en alrededor de la tercera parte de los pacientes, tratados inicialmente con un régimen de dosis elevado. Esta dosis se incrementa de manera gradual, según la tolerancia del paciente: unos 5 mg/día, en intervalos de dos o tres días hasta alcanzar la dosis máxima de 60 mg/día.

Estos enfermos comienzan a mejorar semanas después de alcanzarse la dosis máxima. La cantidad de prednisona puede reducirse de manera gradual, aunque puede requerirse de meses o años para determinar la dosis mínima eficaz.

F4. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Son el pilar fundamental en el tratamiento de la miastenia gravis, previo a la iniciación de las terapias inmunes, aunque dosis elevadas pueden causar crisis colinérgica (ver situaciones especiales).

· Piridostigmina (Mestinón ®): es la agente más utilizado. No hay una pauta establecida de tratamiento porque las respuestas varían entre pacientes, incluso en un mismo enfermo. En general se administra oralmente cada 4 ó 6 horas siendo la dosis diaria de 180 a 540 mg., comenzando su efecto a los 15 o 30 min. y durando entre 3 y 4 horas; en caso de no poder ser utilizada la vía oral, la dosis recomendada por vía intravenosa es de 1/30 veces la dosis de piridostigmina tomada por el paciente por vía oral en infusión continua durante 24 horas.

· Neostigmina (Prostigmina ®): muchos autores prefieren el uso de este fármaco por su vida media más corta (aproximadamente una hora). La dosis recomenda por vía oral es de unos 15 mg. a intervalos de 3 o 4 horas. Mientras que si la vía de administración es la intravenosa la dosis recomendada es de 1/60 veces la dosis de neostigmina tomada por el paciente por vía oral en infusión continua durante 24 horas.

Para evaluar si se requiere aumentar la dosis o se está sobredosificando (crisis colinérgica) se recomienda administrar edrofonio 0,01 mg/Kg iv y observar la respuesta. Los incrementos de dosis deben hacerse de 0,5 mg/hora y evaluar en las dos horas siguientes [12].

F5. Inmunosupresores

Indicados cuando los corticoides estén contraindicados, no sean eficaces o como tratamiento coadyuvante que permita disminuir dosis.

· Azatioprina: la más utilizada. Parece que en pacientes con afectación grave la combinación con prednisona es más eficaz que ambas por separado [13]. En 10% presentan una reacción sistémica (fiebre, dolor abdominal, vómitos y rash cutáneo) que obliga a suspender el tratamiento. Tiene toxicidad hematológica, hepática y pancreática. Dosis 2-3 mg/Kg/día. Lentitud de inicio de la mejoría (3-12 meses), con máxima respuesta en 1-2 años.

· Ciclosporina: se utiliza en pacientes que no toleran o no responden a la azatioprina. Inicio de mejoría a las 2-12 semanas y máxima respuesta a los 3-6 meses. Presenta como efectos adversos nefrotoxicidad, hipertensión, cefalea e hirsutismo. Dosis de 3-6 mg/Kg/día dividida en dos tomas.

· Ciclofosfamida: se usa en pacientes refractarios a otros tratamientos. Dosis total de 2-5 mg/Kg/día. Efectos adversos: Leucopenia, cistitis hemorrágica y síntomas gastrointestinales.

· Micofenolato: Parece mostrar beneficio pero los estudios son limitados. Dosis estándar 1-2 gr/día [14].

· Tacrolimus: actividad biológica similar a ciclosporina. No hay estudios controlados que avalen su eficacia [15].

F6. Timectomía

Se considera que hay que llevar a cabo una timectomía en los pacientes con miastenia gravis generalizada entre la pubertad y los 55 años de edad y en todos los pacientes con timoma (Nivel A) [8], ya que existe gran evidencia en este grupo de una notoria mejoría de la historia natural de la enfermedad. En caso de crisis miastenica será necesario estabilizar al paciente previo a la intervención [16,17].

F7. Medidas generales en UCI

Como hemos comentado el fallo respiratorio es la causa casi constante que justifica el ingreso en UCI, siendo necesaria la ventilación mecánica. El destete se debe iniciar cuando el paciente comience a experimentar mejoría en los parámetros antes mencionados (capacidad vital, fuerza máxima inspiratoria y espiratoria). Es importante la realización de fisioterapia respiratoria, ya que no es infrecuente la incidencia de atelectasias en estos pacientes [18]. La nutrición enteral y la profilaxis de trombosis venosa profunda con heparina de bajo peso molecular son dos aspectos que deben estar presentes en el manejo general de estos pacientes. Será necesario corregir y tratar los factores desencadenantes que hayan podido precipitar el proceso (infecciones).

G. SITUACIONES ESPECIALES

G1. Crisis colinérgica

Es una complicación propia de los pacientes que siguen tratamiento con anticolinesterásicos, ya que estos fármacos a altas dosis pueden ocupar los mismos receptores que la acetilcolina en la terminal postsináptica y reducir la neurotramisión. La clínica es similar a la crisis miasténica: debilidad, fatiga muscular e insuficiencia respiratoria, acompañándose además de efectos colinérgicos importantes (fasciculaciones, diaforesis, bradiarritmias, hipotensión, hiperactividad gastrointestinal). Para establecer el diagnostico se administra 0,01 mg. de edrofonio, que no produce mejoría en la debilidad colinérgica y sí en la miasténica. Si tras considerar estos datos existen dudas acerca del tipo de crisis, lo más importante es asegurar la función respiratoria retirando los anticolinesterásicos, valorando respuesta, para reintroducir posteriormente estos fármacos a dosis inferiores [19].

G2. Embarazo

Durante este periodo es complicado predecir como va a afectar al curso de la enfermedad, pudiendo permanecer estables, mejorar o empeorar ("regla de los tres tercios"). Usualmente empeoran en el primer trimestre y mejoran en el tercero. El músculo liso no se ve afectado, por lo que las complicaciones obstétricas no son muy comunes. Como medidas se prefiere utilizar anestesia local o regional evitando los fármacos contraindicados.

Miastenia neonatal transitoria: Se produce en un 12 % de recién nacidos por transferencia placentaria de anticuerpos maternos. No se ha demostrado correlación entre la aparición o la gravedad de la enfermedad y el título de anticuerpos. La mayoría de los pacientes son sintomáticos desde el primer día de vida. Las manifestaciones clínicas son dificultad para la alimentación por trastornos de la deglución y succión, hipotonía, dificultades respiratorias, llanto débil, debilidad facial y de los músculos oculares. El tratamiento consiste en cuidados médicos generales. La recuperación se produce en pocas semanas.

G3. Cirugía

Un acto quirúrgico puede bastar para descompensar el curso de la enfermedad. Como prevención se suele administrar una dosis de corticoides en el postoperatorio de alrededor de unos 100 mg. de prednisona. Si son necesarios los bloqueantes musculares será preciso la ventilación mecánica y aumentar la dosis de corticoides y anticolinesterásicos.

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